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帕立骨化醇原料及軟膠囊、注射液
項目名稱】帕立骨化醇原料及軟膠囊、注射液
注冊分類】化藥3.1+3.1+6類
注射液:
【英文名稱】 Paricalcitol Injection
【商品名稱】ZEMPLAR(勝普樂)
劑型規格】1ml:5μg,2ml:10μg
膠囊劑:
【英文名稱】 Paricalcitol Capsule
【商品名稱】ZEMPLAR(勝普樂)
劑型規格】1μg, 2μg,4μg
有效成分
本品主要成帕立骨化醇(Paricalcitol)。
化學名稱:19-去甲-1α, 25 –二羥維生素D2
分子式:C27H44O3
分子量:416.64
CAS號:131918-61-1
藥理藥效
本藥為19-去甲-1,25-二羥基維生素D2,是骨化三醇的類似物,屬維生素D類抗甲狀旁腺藥,供靜脈或口服用。本藥通過選擇性激活維生素D的反應途徑,抑制甲狀旁腺素(PTH)的合成和釋放,從而降低PTH水平。其抑制血PTH的療效與均等劑量的骨化三醇同樣有效。在安慰劑對照的研究中,本藥誘導高鈣血癥和高磷血癥的傾向降低。
健康受試者靜脈彈丸式注射單劑0.04μg/kg、0.08μg/kg和0.16μg/kg,注射結束時達血藥峰濃度,分別為256pg/ml、664pg/m1.和1242pg/ml。帕立骨化醇吸收良好,健康受試者口服0.24μg/g,3小時達血藥峰濃度0.63ng/ml,平均絕對生物利用度約為72%,曲線下面積(AUC0-∞)為5.25(ng.h)/ml,
食物對全身生物利用度無影響,但與飲食同服組達峰時間延遲約2小時。靜脈給藥的曲線下面積(AUC)14.51(ng.h)/ml。99%以上的藥物與蛋白結合,穩態分布容積為17~34L。本藥經線粒體細胞色素P450(CYP)24、CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)1A4廣泛代謝,檢測到的代謝物為有活性的24(R)-羥基帕立骨化醇。健康受試者中總體清除率為2.5~4L/h,經腎和糞便的排泄率分別為18%~19%和63%~74%,其母體化合物的消除半衰期為4~7小時,血液透析不能清除本藥。
【適應癥】
用于預防和治療接受血液透析的慢性腎功能衰竭患者的繼發性甲狀腺功能亢進。
用法用量
常規劑量
靜脈注射
推薦的初始劑量是一次0.04~0.1μg/kg(2.8~7μg),靜脈彈丸式注射;在血液透析過程中,不得超過每2日1次的給藥頻率。有資料顯示,一次0.24μg/kg(16.8μg)的劑量可安全給藥。劑量調整應根據PTH水平,間隔2~4周可增加劑量2~4μg。
根據PTH劑量調整表
PTH水平——本藥劑量調整:
不變、升高及降低幅度小于30%——增加劑量
降低30%~60%——維持當前劑量
降低幅度大于60%——減少劑量
口服給藥
(1)初始劑量根據基礎iPTH水平而定。
①一日1次給藥。如基礎iPTH不超過500pg/ml,則初始劑量為一次1μg;如基礎iPTH超過500pg/ml,則初始劑量為一次2μg。
②一周3次給藥,不超過每2日1次的給藥頻率。如基礎iPTH不超過500pg/ml,則初始劑量為一次2μg;如基礎iPTH超過500pg/ml,則初始劑量為一次4μg。
(2)間隔2-4周調整劑量。
一日1次給藥的劑量調整表:
iPTH相對于基礎值的水平——本藥劑量調整:
不變、升高及降低幅度小于30%——增加劑量1μg
降低幅度30%~60%——維持當前劑量
降低幅度超過60%或iPTH低于60pg/ml——減少劑量1μg
一周3次給藥的劑量調整表:
iPTH相對于基礎值的水平——本藥劑量調整:
不變、升高及降低幅度小于30%——增加劑量2μg
降低幅度30%~60%——維持當前劑量
降低幅度超過60%或iPTH低于60pg/ml——減少劑量2μg
老年人劑量
研究表明,靜脈給藥后未見65歲以上和65歲以下患者中存在療效和安全性之間的總體差異。
透析時劑量
血液透析對本藥血漿水平的影響較小,給予本藥時可不考慮血液透析的影響。
給藥說明
1.磷酸鹽制劑或維生素D相關的化合物不能與本藥聯用。
2.如出現下述情況,應減量或停藥:iPTH降低至100pg/ml以下、血鈣水平超過11.5mg/d1、Ca×P積(鈣磷積)大于75。
3.如發生顯著的高鈣血癥,建議立即減量或停藥,并給予低鈣飲食,撤除鈣補充劑,進行腹膜透析或血液透析(避免使用含游離鈣的透析液),評估電解質和液體參數,檢查心電圖是否異常(主要是接受洋地黃的患者)。
國內外上市信息
帕立骨化醇是一種選擇性、第3代維生素D受體激活劑。商品名Zemplar(勝普樂),原研公司雅培,其活性成分帕立骨化醇的注射制劑于1998年4月17日由雅培公司在美國首次獲準上市,用于預防和治療與慢性腎病(現在指接受血液透析的慢性腎病患者)相關的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥,并于2002年9月在歐盟國家獲得上市許可。目前,該產品已在全球60余個國家上市應用。2005年FDA批準其活性維生素D治療藥物帕立骨化醇(paricalcitol,Zemplar)1、2和4 mcg膠囊劑用于預防和治療繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)。
2013年7年16日,帕立骨化醇注射液的進口申請獲批。目前CDE有重慶華邦制藥有限公司、江蘇恒瑞醫藥股份有限公司兩家在審評。
產品優勢
我司帕立骨化醇項目是濟南市引進海內外高層次人才陸博士帶領團隊開發,獲得政府支持,并申請有獨立自主知識產權。
我公司帕立骨化醇的制備采用“化學-生物催化技術”,在 10,19 雙鍵斷鍵上采用低溫價廉易得的高錳酸鉀溶液雙羥基化反應代替劇毒昂貴的四氧化鋨,采用生物轉化法進行25位的直接羥基化,比化學法溫和,無須超低溫和臭氧斷鍵,而且具有區域選擇性,不需要進行基團保護,25 羥基化生物轉化收率高,環境友好,對化學法 25 位羥基化的關鍵步驟進行替代,簡化工藝流程,通過化學合成和微生物轉化系結合的方法,大大縮短工藝路線,提高收率,降低制造成本,將已知的合成帕立骨化醇 27 步反應縮短為 9 步反應,總收率達到 3%,比現有公開報道的 0.1%左右的收率提高了 10 倍以上。產品質量達到或高于USP36標準(有關物質:總雜≤0.5%,最大單雜≤0.1%)。
市場前景】
繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)是慢性腎功能衰竭患者常見的并發癥,也是慢性腎衰竭終末期血液透析時最主要、最嚴重的并發癥之一。其主要表現為甲狀旁腺激素(PTH)水平升高和甲狀旁腺增生,可導致嚴重的骨骼損害、難治性皮膚瘙癢、貧血、神經系統損害及心血管疾病等。研究顯示,PTH的長期高水平狀態可增加慢性腎病需要長期血液透析(HD)患者的死亡風險。
針對慢性腎病相關的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的治療,目前我國尚無明確在說明書中批準用于治療該疾病的藥品。在我國臨床治療指南中主要針對此疾病的發病機理,推薦限制飲食中磷的攝入、磷結合劑的使用、充分透析、合理應用活性維生素D以及手術治療。
帕立骨化醇是一種選擇性、第3代維生素D受體激活劑。該產品于1998年4月17日由雅培公司在美國首次獲準上市,用于預防和治療與慢性腎病(現在指接受血液透析的慢性腎病患者)相關的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥,帕立骨化醇美國上市商品名Zemplar,其注射劑是全球范圍內最廣泛使用的活性維生素D治療注射劑,擁有美國77%的第五階段慢性腎臟疾病治療市場。而帕立骨化醇膠囊也正迅速被應用,并有4%的二級甲狀旁腺功能亢進聯合慢性腎病患者正在使用帕立骨化醇膠囊進行治療。
帕立骨化醇作為一種治療慢性腎病透析引起的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)的首選藥物,已經在歐美國家得到了廣泛的應用。在美國可注射維生素D類似物中的銷售份額(2002-2004)連續三年穩居榜首,占有絕對的優先地位。據雅培公司報道:2004年帕立骨化醇注射液的銷售額為3.5億美元,膠囊劑型預估年銷售額為5.0億美元。2013年雅培帕立骨化醇的銷售額3.89億美元。
 
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